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炒股配资咨询无需酶促反应或外部能量驱动

阿尔茨海默病的核心病理特征之一是神经元内tau蛋白异常聚集，形成高度稳定、难以降解的淀粉样纤维结构。这些tau纤维不仅抵抗降解，还具有“播散”能力，能在脑内诱发级联病理过程，严重损害认知功能。尽管该领域研究极为活跃，迄今仍缺乏能在体内有效清除tau聚集体的疗法。

2025年7月9日，美国加州大学洛杉矶分校David S. Eisenberg院士和侯珂博士在Nature发表了文章How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease，首次揭示D肽通过“应变释放机制”解聚（AD）患者脑内超稳定tau蛋白纤维的新原理。研究表明，无需酶促反应或外部能量驱动，D肽自发形成的“伪淀粉样纤维”可诱发tau纤维断裂。这一发现为开发新一代的tau纤维解聚剂提供理论基础，进而为AD的治疗提供新的策略。该研究团队此前发现一种七肽D-TLKIVWC能高效解聚AD患者脑组织提取的tau纤维，但其作用机制尚不明确，成为阻碍其从基础发现走向临床应用的关键瓶颈。此次新研究填补了这一空白，揭示了D肽在聚集过程中的构象应变如何驱动tau解聚，展示了一种高度复杂且精准调控的“应变释放”机制。

作者系统分析了一系列D-TLKIVWX（X为20种天然D氨基酸之一）的解聚能力，发现第七位氨基酸对解聚效率至关重要，其中X为疏水氨基酸，如异亮氨酸I时效果最佳。作者发现D肽自组装形成“伪淀粉样纤维”（mock-amyloid fibrils）的能力对解聚Tau纤维至关重要，将D-TLKIVWX进行N-甲基化（破坏主链氢键），去除第七位残基（D-TLKIVW）或引入β折叠干扰残基脯氨酸（D-TLKIVWP）后，短肽失去形成“伪淀粉样纤维”能力，同时失去解聚tau纤维的能力。

通过结构解析，作者发现与传统左手螺旋的病理性淀粉样纤维不同，D肽自组装形成的“伪淀粉样纤维”天然呈右手螺旋结构。当D肽在tau纤维表面模板诱导下被迫采用左手螺旋结构时，系统内产生了一种内在的扭转应变。这种扭转应变相当于一个被压缩的分子“弹簧”，处于随时待发的激发状态。一旦D肽纤维从受限的左旋状态回弹至其稳定的右旋构象，这一过程释放出的构象应力将转化为机械性扭矩。这种生物力学作用足以扰乱tau纤维中密集的氢键网络，诱导其结构局部断裂。最终，tau分子被撕裂开来，致病性纤维结构解聚成碎片(图1)。整个解聚过程不依赖酶促反应或外部能量驱动，完全由D肽构象变化引发的内在“力学应变”驱动完成，代表了一种前所未有的蛋白聚集体破坏方式。